近几年，CAR-T治疗作为细胞基因治疗的代表，颇受业界关注。自2017年起，诺华、吉利德等跨国药企的CAR-T产品率先获批上市，CAR-T在国内大热。2021年，复星凯特和药明巨诺的CAR-T产品先后获NMPA批准，国内进入“CAR-T商业化元年”。
不过，基于当下居高的治疗费用、有限的患者群体和众多玩家的激烈竞争，拓展适应症、推进前线治疗成为CAR-T药企竞争的关键之一。目前，CAR-T多针对血液肿瘤。但全球新发癌症中，血液肿瘤仅占10%，肺癌、肺癌等实体瘤才是更大的市场。与此同时，业界在仅次于肿瘤的第二大药物市场自身免疫性疾病领域找到了一片新蓝海。
自身免疫疾病主要是指机体免疫系统发生异常，对自身抗原类物质产生免疫反应，从而导致组织细胞损害的一类疾病。这类疾病发病原因复杂，目前还不能彻底治愈，极大地影响了生活质量，甚至威胁患者生命，已成为全球重要公共卫生问题。
系统性红斑狼疮（SLE）是一种典型的、尚存在大量未满足临床需求的自身免疫性疾病。它是一种以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病，主要临床特征分别为血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体，以及多系统受累。据估算，目前中国约有100万SLE患者，然而仅有30%的SLE患者能存活25-30年。
据《中国系统性红斑狼疮指南》，目前SLE的治疗包括糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂等多种药物，其中激素是最常用的基础药物。当下治疗存在着反应率不足、复发风险高、副作用明显等问题，且患者需要终身治疗。
据指南，病程≤4年的SLE患者中，仅约25%的患者经过治疗可达临床缓解，45%的患者将出现器官损害。复发是SLE患者常见的临床特点，SLE患者4年内总复发风险高达60%。此外，激素相关不良反应的发生率超过30%。
随着业界对自身免疫性疾病的致病机理的研究不断深入，人们发现自身反应性B细胞在SLE的发病机制中发挥着关键作用。而相较于只能抑制B细胞成熟和增殖的生物制剂，CAR-T细胞治疗则有望清除B细胞、重启免疫系统。此外，CAR-T细胞拥有自我复制的能力，同时可以达到一次输注，较长时间有效的目的。
此前，CAR-T治疗在治愈SLE上已有先例。德国埃尔朗根-纽伦堡大学（FAU）风湿病学和免疫学系主任Georg Schett教授团队对一名患有重度难治性SLE的20岁女性患者进行了CAR-T细胞治疗。该治疗让她的病情得到缓解，且没有明显的副作用。这一研究成果于2021年8月发表于顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
这篇题为CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus的病例报道显示，该患者先前使用羟氯喹、高剂量糖皮质激素、环磷酰胺、霉酚酸酯和他克莫司治疗，也用过B细胞靶向疗贝利尤单抗（belimumab）和利妥昔单抗（rituximab），但并未控制症状，未能消除B细胞或消除自身免疫反应。
在接受CAR-T治疗时，研究团队在days−5、−4和−3对患者使用环磷酰胺进行了清淋预处理，day0时回输CD19 CAR-T，剂量为1.1×10^6 CD19 CAR-T cells/Kg（ratio of CD4+ to CD8+ T cells，3:1）。之后，该患者体内CAR-T细胞数量迅速增加，第3天占总循环T细胞的0.31%，第9天占总循环T细胞的27.69%，随后下降；循环CAR-T细胞在接下来的7周内连续可检测。
该研究显示，在CD19 CAR-T细胞输注后5周内，该患者体内的双链DNA（ds-DNA）抗体下降，补体C3/C4恢复到正常水平；输注后44天患者疾病活动度SLEDAI-2K评分从治疗前16降到0。在安全性方面，患者也没有发生任何被治疗医生认为与CAR-T细胞治疗相关的不良事件，如细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性作用或长期血细胞减少。
一年后，Georg Schett 教授团队又于2022年9月在Nature 子刊 Nature Medicine 上发表了题为Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus 的研究论文。该论文则报告了另外5名难治性SLE患者经CAR-T细胞治疗后，所有患者病情得到改善，并在长达17个月的随访中未出现复发，且均实现了无药物缓解。
这五名患者包括4名女性和1名男性，年龄在18岁至24岁之间，均存在组织学确认的肾小球肾炎以及心脏、肺或关节等多器官受累，既往均接受过多种免疫抑制剂和生物制剂治疗，基线疾病活动度SLEDAI-2K评分在8-16之间。他们于2021年2月14日至2022年2月2日期间陆续入组。
在接受CAR-T细胞治疗后，五名患者的SLE体征和症状都持续改善。在CD19 CAR-T回输后第2天起，B细胞从患者外周血全部消失；回输后3个月，4名患者的SLEDAI-2K评分降至0，1名患者降至2。此外，患者在肾炎、补体、抗自体dsDNA水平和疲劳度等指标上都得到了缓解。
接受CAR-T治疗110天左右后，患者的B细胞发生了重建，但在未使用任何SLE治疗药物情况下，患者未发生病情复发。研究发现，重建的B细胞主要是Naïve B细胞，而在SLE致病过程中发挥重要作用的记忆B细胞、激活性记忆B细胞和浆母B细胞很少恢复甚至几乎消失。换而言之，清除自身免疫B细胞起到了更广泛的免疫重塑作用。在长达17个月的随访后，虽然患者体内B细胞水平恢复，但在停止使用任何SLE治疗药物的情况下，所有患者均未复发。
此外，CAR-T治疗在这一研究中同样表现出良好的安全性和耐受性。通常来说，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征是CD19 CAR-T细胞治疗用于淋巴瘤和白血病治疗后常见的不良反应。相比之下，五名系统性红斑狼疮患者没有或只出现了轻度CRS，在短期随访和B细胞发育不全阶段也均未发生感染。
上述研究表明，CD19 CAR-T细胞治疗为SLE等自身免疫性疾病带来了全新的有效的治疗选择，也吸引了国内外多家专注CAR-T的企业将目光投向这片新蓝海，加紧在该领域的差异化布局。
例如，由Kyverna开发的CD19 CAR-T疗法KYV-101已在美国获批IND（新药临床研究），用于治疗狼疮性肾炎。Cartesian开发的一款靶向BCMA的mRNA工程化自体CAR-T疗法Descartes-08已进展到2b期临床试验阶段，用于治疗全身性重症肌无力（gMG）。
