医生在为接受基因治疗的先天性耳聋患儿及其家长介绍耳朵模型。
7岁的加拿大儿童迈克尔·皮罗沃拉在18个月大时，医疗团队确认其AP4M1基因发生了突变。约2岁时，迈克尔被确诊患有遗传性痉挛性截瘫50型。这是一种超罕见疾病，主要症状为发育迟缓、小头畸形、言语功能障碍、站立与行走能力受限等。
日前，加拿大病童医院和美国波士顿儿童医院等机构的研究团队采用腺相关病毒（AAV）疗法，以腺相关病毒9型（AAV9）为载体，利用鞘内注射技术，将正常的AP4M1基因注入迈克尔体内。经过一段时间治疗，迈克尔的症状得到改善，他可以用脚后跟长时间站立，并能借助辅助装置行走。相关论文发表于《自然·医学》。
迈克尔并非AAV基因疗法拯救的第一人。“经过数十年发展，AAV基因疗法在肿瘤性疾病、血液系统疾病、视网膜疾病、遗传性耳聋等疾病的治疗方面取得突破，给不少患者带去希望的曙光。”复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科研究院副院长、遗传性耳聋诊治中心主任舒易来介绍。
具有多种递送优势
“基因疗法通过递送载体将治疗性外源基因导入人体靶细胞，从而纠正基因缺陷或异常。这种疗法突破传统药物的局限性，实现多种疾病精准治疗，有望从根本上治愈疾病。”舒易来说。
基因疗法递送的载体一般分为病毒载体和非病毒载体，前者具有宿主范围广、作用时间长等优势。因此，基因疗法常以病毒载体作为递送系统。除了AAV，目前常用的病毒载体还包括腺病毒（AdV）、逆转录病毒（RV）和慢病毒（LV）。
上海科技大学iHuman研究所助理所长、博士生导师钟桂生告诉记者，AAV具有三个显著特点。首先是安全性高。数据显示，超过一半的人有感染AAV的经历，但不会因此生病。目前，科学家在临床中使用的是重组型AAV（rAAV）。这种病毒去除了96%的野生型AAV基因，并且无法复制，基因组整合率和免疫原性极低，进一步确保了安全性。其次是表达持久。rAAV能够在靶细胞中长期表达外源基因，这对于需要长期治疗效果的遗传性疾病尤为重要。最后是宿主范围广。rAAV能够感染多种哺乳动物细胞，包括分裂细胞和非分裂细胞。
鉴于此，AAV载体被视为目前应用前景最广阔的基因治疗递送载体，在治疗多种遗传性疾病和罕见病方面具有独特优势。数据显示，目前超过70%的基因递送药物均采用AAV递送。在广阔市场前景和巨大患者需求的驱动下，许多制药公司和科研团队积极推进研究。截至目前，全球已获批上市的AAV基因治疗药物共有8款。
钟桂生介绍：“在临床应用中，最常见的AAV载体包括AAV1、AAV2、AAV5、AAV8和AAV9。它们已经成功应用于先天性失明、血友病和脊髓性肌萎缩症等眼科、血液科和神经系统疾病的基因治疗。”
国内研究初见成效
近年来，随着AAV基因疗法逐渐成熟，其应用领域不断拓展、治疗方案不断创新，成为基因治疗领域的“弄潮儿”。我国科学家在相关领域也取得了一些成果。
例如，在治疗遗传性耳聋方面，舒易来等人研发出治疗耳畸蛋白（OTOF）遗传性耳聋的AAV基因治疗药物，率先开展全球首个遗传性耳聋基因治疗临床试验，使聋哑患儿的听力和言语功能得到明显恢复。相关研究成果发表于《柳叶刀》和《自然·医学》。
今年7月，来自福建医科大学第一附属医院、辉大基因、中国人民解放军总医院第一医学中心的研究团队在《自然·通讯》发表研究成果，他们利用AAV递送碱基编辑器，显著改善了杜氏肌营养不良（DMD）小鼠的肌肉功能。
AAV基因疗法也吸引了国内数十家药企入局。今年3月，由合肥星眸生物科技有限公司和上海玮美基因科技有限责任公司合作研发的基因治疗药物XMVA09注射液，其新药临床试验申请获得国家药品监督管理局批准。该药物采用全新的AAV衣壳，通过玻璃体腔内注射，感染紧贴脉络膜病灶的视网膜色素上皮层细胞，是首个实现双特异性靶点与玻璃体腔内注射衣壳的基因治疗药物。其适应症为湿性年龄相关性黄斑变性。
钟桂生介绍，这是我国首个具备底层知识产权的AAV载体临床转化的成功案例，该药物也将基因疗法的适应症从遗传性罕见病拓展到大病种，具有重要的临床和商业价值。
“开发具有中国自主知识产权的AAV载体非常重要。这不仅能提升我国在基因治疗领域的国际竞争力，还有望催生更多针对我国人群特有疾病的创新治疗手段，助力突破现有技术瓶颈，实现基因疗法的跨越式发展。”钟桂生说。
亟需加大支持力度
AAV基因疗法虽然已成为基因治疗领域关注的热点，但真正走向临床应用仍面临多重挑战。据专家介绍，目前的基因疗法主要针对单基因遗传性疾病，对于多基因型遗传性疾病以及后天性疾病的疗法有待开发，且基因疗法的安全性和有效性仍需进一步观察。
此外，AAV基因疗法所用药物价格较为高昂。截至目前，全球已获批上市的8款AAV基因治疗药物价格在80万到350万美元不等。钟桂生说，这主要是由于AAV的专利授权费用昂贵，且研发和生产成本居高不下导致的。
舒易来认为，基因疗法作为一种新兴治疗手段，其研发成本高、周期长，需要国家、社会、业界通力合作，才能共同推进相关研究。
钟桂生也呼吁，政府和科研机构应加大对基础研究和应用研究的投入，支持多学科交叉合作，推动国产新型AAV载体的开发和优化。此外，制定规范化的AAV质量检测和临床药物放行标准也至关重要。他说，随着技术的不断进步和政策的逐步完善，相信未来将会有更多患者受益于AAV基因疗法。
