截至2024年5月10日，全球首位被CAR-T细胞免疫疗法治愈的白血病患者艾米莉·怀特海德（Emily Whitehead）已生存12周年，她的故事被《纽约时报》等众多媒体报道，也让CAR-T这种新型疗法走入公众视野。
CAR-T细胞疗法即“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”，研究人员从患者身上提取发挥免疫功能的T细胞，在实验室进行编辑，使其产生称为嵌合抗原受体（CAR）的蛋白质，当CAR-T细胞被回输给患者时，它们会寻找并摧毁特定的目标。
自2017年首款CAR-T产品上市以来，目前全球已有11款CAR-T产品上市，其中有6款来源于中国企业，5款在中国上市。2024年6月13日-6月16日，欧洲血液学领域规模最大的国际会议——第29届欧洲血液学协会（EHA）年会在西班牙马德里举行，据EHA官网发布的摘要统计，今年共有24篇来自中国的研究入选口头报告，其中CAR-T研究超过1/3。
观察在EHA上公布的口头报告可以发现，中国CAR-T疗法在巩固原有疗效和安全性的基础上，正在向一线治疗突破，一些企业还在尝试利用新技术修饰CAR-T，以减少毒副作用、提高有效性。
巩固后线治疗
从适应证来看，已上市的CAR-T产品都针对难治或复发性疾病，即使用传统疗法无法治疗的患者。对这些产品来说，巩固在后线治疗中的地位是一个重要目标。
2024年6月17日，科济药业控股有限公司（科济药业，02171.HK）公布两款CAR-T产品的最新研究数据，这些数据也在2024年EHA上以口头报告形式公布。
科济药业的泽沃基奥仑赛注射液（商品名：赛恺泽）是中国上市的第5款CAR-T产品，它是一种靶向BCMA的全人源自体CAR-T细胞产品，于2024年3月1日获批用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，首发价格为115万元/支。
此次EHA大会上，科济药业公布了泽沃基奥仑赛注射液正在进行的I/II期研究LUMMICAR-1的II期队列初步结果。其显示，截至2023年10月25日，既往经过至少3线治疗后进展的102例复发或难治性多发性骨髓瘤（relapse/refractory multiple myeloma，R/R MM）患者中，接受泽沃基奥仑赛注射液的患者总体缓解率（ORR）为92.2%，其中73例（71.6%）患者达到严格意义的完全缓解（sCR）或完全缓解（CR），20例（19.6%）患者达到非常好的部分缓解（VGPR），1例（1.0%）患者达到部分缓解（PR）。科济药业称，与该队列的最初结果相比，观察到缓解有加深的趋势。
该试验的中位随访时间为20.3个月时，缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）尚未成熟。所有患者在12个月和18个月的PFS率分别为76.3%和61.9%。所有患者在12个月和30个月的OS率分别为 90.2%和79.4%。在达到CR/sCR的患者中，12个月和30个月的OS率分别为95.9%和87.7%。
安全性方面，7例患者出现3级及以上细胞因子释放综合征（CRS），无泽沃基奥仑赛注射液相关的≥3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和其他神经毒性发生。有1例患者于输注后149天发生与泽沃基奥仑赛注射液相关的肺炎，导致死亡。
科济药业报告的另一项研究数据是CT071的首次人体研究结果（NCT05838131），该试验旨在评估CT071在R/R MM患者中的安全性和有效性。CT071是科济药业的全人源第二代CAR-T产品，以GPRC5D为靶点，由于制备工艺创新，CT071从静脉到静脉的时间大大缩短，且T细胞更年轻。
数据显示，截至2024年2月28日，共有10例患者接受CT071输注，总缓解率为90%，其中5例患者达到严格意义的完全缓解（sCR）、2例患者达到非常好的部分缓解（VGPR），2例患者达到部分缓解（PR）。1例患者在第8周时显示肿瘤持续缩小，血清M蛋白较基线降低84.1%，评估为疾病稳定（SD）。值得关注的是，该试验中纳入了2例曾接受过BCMA/CD19 CAR-T治疗的患者，结果显示均达到缓解，表明对CAR-T治疗后疾病仍进展的患者，该疗法可能仍具有效性。此外，9例可评估的MRD的患者在第4周均达到MRD阴性，其中包括达到sCR/CR的5例患者。
安全性方面，4例患者出现1级细胞因子释放综合征（CRS），1例患者出现2级CRS，无3级及以上CRS发生。无免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生。无特别关注的不良事件或剂量限制性毒性（DLT）发生。
迈向一线
CAR-T产品还有向一线治疗迈进的趋势。2022年，美国得克萨斯大学安德森癌症中心的科学家曾在《自然-医学》（Nature Medicine）发文表明，CAR-T疗法阿基仑赛注射液（国外商品名：Yescarta，中文商品名：奕凯达）作为一线疗法治疗大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者时，展现出极高的完全缓解率，预估治疗后1年总体生存率达到91%。
阿基仑赛注射液是跨国药企吉利德科学（GILD.US）及旗下Kite Pharma开发的靶向CD19的自体CAR-T细胞治疗产品，复星凯特于2017年初从Kite Pharma引进Yescarta，获得全部技术授权，并拥有其在中国包括香港、澳门的商业化权利，并于中国境内进行本地化生产。2021年6月22日，该药物正式获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，是国内首个获批上市的CAR-T疗法。
本次EHA大会上，英国伦敦大学学院（UCL）癌症研究所的Claire Roddie博士表示，在疾病更早期应用阿基仑赛注射液能够采集到更多幼稚T细胞、肿瘤负荷更低、肿瘤微环境更宽松、炎症水平信号更低，可增强CAR-T疗效。
因被跨国药企阿斯利康（AZN.US）完整收购而备受关注的亘喜生物（GRCL.US），也公布了其BCMA和CD19双靶点CAR-T疗法GC012F一线治疗适合移植的新诊断高危多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者的I期研究最新结果。
该研究共有22名患者入组，截至2024年2月27日，使用GC012F治疗的患者总客观缓解率（ORR）为100%，严格意义上的完全缓解率（sCR）为95.5%。在所有剂量水平下，所有接受治疗的患者都达到最小残留疾病（MRD）阴性，所有可评估的患者在第1个月和第12个月均达到MRD阴性，19名患者在最后一次随访时保持MRD阴性。未达到中位缓解期（DOR）和无进展生存期（PFS），18个月时的PFS率为95.45%。
安全性方面，只有6名患者出现低度细胞因子释放综合征（CRS）。未观察到等级≥3的CRS和任何等级的ICANS。在所有患者中均观察到稳健的CAR-T细胞扩张。
驯鹿生物的伊基仑赛注射液此前已在复发/难治性MM患者中展示了良好的疗效和安全性，于2023年6月30日在国内上市，商品名为福可苏。此次EHA大会上，驯鹿生物（官网有）口头报告了伊基仑赛注射液一线治疗高危新诊断多发性骨髓瘤患者（NDMM）的I期研究结果（FUMANBA-2），研究主要终点为微小残留病（MRD）阴性受试者比例和无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）等。
截至2024年1月25日，该研究共纳入16例具有高危特征的NDMM受试者，伊基奥仑赛注射液回输后中位随访时间7.46个月，中位PFS尚未达到，12个月PFS率为84.4%，所有试验参与者均达到MRD阴性，其中71.4%试验参与者维持MRD阴性超过12个月。客观缓解率（ORR）为100%，其中93.8%达到严格意义的完全缓解（sCR）。
安全性方面，伊基奥仑赛注射液输注后，1-2级的细胞因子释放综合征（CRS）发生率为68.8%，没有观察到3级及以上CRS，无免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和其他神经毒性发生。CRS发生的中位时间为回输后第7天，CRS的中位持续时间为3天。最常见的3级及以上药物相关不良事件为血细胞计数减少，3级及以上感染性疾病不良事件发生率为25%。
用新技术修饰CAR-T
另有一些企业在探索使用新技术修饰CAR-T，以增强其有效性或安全性。在国内率先探索通用型CAR-T的北恒生物在EHA大会上报告了RD13-02治疗复发/难治性T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（R/R T-ALL/LBL）患者的I期研究结果。RD13-02是靶向CD7的通用型CAR-T细胞疗法，通过基因修饰来避免自相残杀、移植物抗宿主病（GvHD）和宿主抗移植物排斥反应（HvG），从而增强抗肿瘤活性。其优势在于可以一次性制备、供多人使用。
数据显示，截至2024年2月21日，12例R/R T-ALL/LBL患者在RD13-02输注后第28天，有9例达到完全缓解（CR）/完全缓解伴不完全血液缓解（Cri）；在输注后的评估中，又有2例患者达到CR/CRi，整体CR/CRi率为92%。安全性方面，所有剂量水平均未观察到剂量限制性毒性（DLT）、神经毒性和GvHD。细胞因子释放综合征（CRS）可控，大多为轻度。
优卡迪生物尝试以基因修饰方法解决困扰CAR-T疗法的毒性问题。此次EHA大会上，该公司口头报告了ssCART-19治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的1/2期研究数据。ssCART-19是一种具有沉默白介素6表达功能的靶向CD19基因工程化自体T细胞注射液，可同时表达CAR结构和IL-6沉默元件，显著降低IL-6因子的释放水平，从而进一步降低单核细胞活化和促炎细胞因子的释放，减轻严重细胞因子释放综合征（CRS）和严重免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率。
最新研究结果显示，ssCART-19组ORR为91.49%，cCART-19组ORR为85%；ssCART-19组中位OS、中位PFS及6个月时PFS均显著高于cCART-19组。安全性方面，ssCART-19组AE的严重性、3级及以上AE的发生率低于cCART-19组，主要表现在3-4级中性粒细胞减少症、3-4级血小板减少症、3-4级CRS、任何级别ICANS较低。
